兼顾恶性肿瘤与自免疾病领域，这家企业如何聚焦第二代免疫调节新药研发？

如今，大分子创新药的研发与开发已成熟很多，是医药行业中非常活跃和竞争激烈的领域之一，其应用领域还在不断扩展，但也面临着诸多瓶颈。

比如，在癌症新药领域，PD-1为代表的单抗药物仍然无法有效解决肿瘤的耐药性问题；在药物开发方面，大分子药物的结构复杂，分子量大，对于表达系统、纯化工艺等提出了更高的要求，此外，如何解决药物制剂的稳定性、可注射性等问题也是一大难点。

为了克服这些瓶颈，众多创新药企业正在采取多种策略，研发与开发新一代大分子药物，双抗、ADC等更多的创新药物形式涌现，希望能够进一步丰富治疗手段，为患者提供新的治疗方法。康桥生物便是这一趋势下奋力寻找疾病治疗新突破点的企业之一。

康桥生物成立于2021年，致力于开发针对巨噬细胞尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的大分子新药、针对T淋巴细胞活化抗肿瘤创新药，以及特异针对T抑制细胞（Treg)和天然杀伤细胞（NK）的一类新药。康桥生物期望通过不断的创新驱动，把前沿科学转化成临床实践，研发First-in-Class和Best-in-Class新药，治疗多种晚期转移不能手术及不能放疗/化疗的恶性肿瘤，以及自身免疫性疾病在内的各种难治性疾病。

关注肿瘤微环境中的巨噬细胞调节，聚焦第二代免疫调节新药

2021年，FeishaZhao博士从美国归国，在深圳创办了致力于大分子创新药研发的公司康桥生物，担任董事长兼CEO。

在回国前，赵博士曾在美国耶鲁大学进行博士后工作，学习免疫学及免疫网络学说理论以及在抗病毒新药的应用。随后就职于礼来、默沙东等美国大型药企，参与和领导针对新药靶点的管线研发，曾对新型免疫检查点LIGHT进行了深入研究与探索，而后则开始针对LIGHT、GITR等靶点进行新药研发，目前已有管线在美国进入临床研发阶段。

赵博士在默沙东工作期间，中国还没有一款PD-1药物上市，大分子创新药在国内处于萌芽期。偶然之下，赵博士得知她大学同窗的父亲罹患肺癌，却得不到PD-1这样的新型药物的治疗，意识到国内创新药市场的空缺与落后，也因此埋下了回国创业的种子，希望能够研发创新药为中国患者提供新的治疗选择。带着这份初心和在美国积累下的丰富的新药研发实战经验与管理能力，赵博士回国成立了康桥生物。

康桥生物在成立之初，还有Dr.PaulLombrosol和王韶山博士作为科学顾问加入，由此完善了康桥生物的核心创始团队。Dr.PaulLombrosol毕业于哈佛大学医学院医学专业，曾在诺贝尔医学奖获得者Dr.Greengard的实验室做博士后，现任耶鲁大学医学院儿童研究中心主任。王韶山博士则是美国哈佛大学博士后，原为美国制药公司Biogen的项目研发负责人，主要研究药效学和药代动力学，曾参与和领导了小分子或大分子生物制剂的临床前药效验证和安全毒理评价。

不过，作为2021年成立的大分子创新药公司，康桥生物回国后面临的是激烈的行业竞争。当时，国内已有多款PD-1药物上市，大量企业涌入PD-1药物市场，导致市场饱和与内卷。许多企业的研发集中在TIGIT、LAG-3等少数几个热门靶点上，导致了创新药领域中低水平的重复性工作，真正能够达到国际领先水平的企业并不多。

康桥生物想构筑核心竞争力，必须从激烈的竞争中寻找自己的差异化，找到有力的创新策略。“CTLA-4、LAG-3等这些在未来有望被批准成药的靶点，大部分是调节T细胞功能。与以往以T细胞调节为主的免疫检查点不同，新的调节机制可能为肿瘤治疗带来新的突破。康桥生物所聚焦的新一代免疫检查点调节剂，关注新的免疫检查点，特别是肿瘤相关巨噬细胞的调节机制，以及PD-1之外其他靶点的调节问题。”赵博士介绍道。

在这一逻辑之下，康桥生物以研发第二代免疫调节新药为目标，专注于探索PD-1无法治疗的疾病领域与新的致病靶点，避免陷入与国内其他企业的内卷竞争中。赵博士说：“我们认识到不同类型的肿瘤具有不同的肿瘤微环境，需要针对性的治疗方法。康桥生物的研究侧重于肿瘤微环境中的巨噬细胞调节，这可能为治疗PD-1无效的肿瘤提供新思路。”

目前，康桥生物有十个在研管线，其中九个针对恶性肿瘤，一个针对自身免疫性疾病。

KQ-04：靶向CD47，避免与红细胞结合，兼顾有效性与安全性

在康桥生物的研发管线中，研发进度最快的是治疗恶性肿瘤的KQ-04，靶向CD47。

靶向CD47的创新药作为肿瘤免疫治疗领域的一大热门方向，展现出了巨大的潜力和治疗多种恶性肿瘤的前景。CD47是一种广泛表达在细胞表面的免疫球蛋白样蛋白，它通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，向巨噬细胞发出“别吃我”的信号，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除。因此，靶向CD47的药物有望通过阻断这种信号，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，从而发挥抗肿瘤效果。

然而，近两年，CD47新药在临床开发中多次折戟，面临着一系列挑战。其中最主要的问题在于红细胞毒性问题，由于红细胞表面也表达CD47，某些抗体与红细胞结合可能会导致溶血性贫血，其次，还有T淋巴细胞毒性问题，CD47抗体可能引起T细胞凋亡，影响免疫反应。这导致这一领域的新药在安全性上无法为患者提供保障，也无法兼顾有效性。

尽管存在这些挑战，CD47抗体药物的研发仍在积极推进。目前，全球有超过30家公司正在开发针对CD47的药物，该领域的研究仍然非常活跃，也展现了业界对这类疗法的潜力持乐观态度。

面对CD47的成药瓶颈，康桥生物采取创新研发策略，并未追赶潮流做抗体药物，而是研发了受体配体药物KQ-04。据赵博士介绍，在近期开展的动物实验中，KQ-04通过精准识别肿瘤细胞，既避免了与红细胞的结合，也不会引起贫血、血小板减少等症状，从而减少了副作用，提高了安全性。与此同时，KQ-04在特异性抗原识别上显示出高效率，与处于临床阶段的其他类似管线相比，具有更高的有效率，这为提高治疗效果提供了保障。

这意味着，KQ-04比抗体药安全，并有更广谱的抗肿瘤效果。而康桥生物预计将在2025年提交KQ-04的IND申请。

KQ-05：治疗1型糖尿病，

致力恢复免疫平衡

除了治疗肿瘤的KQ-04外，康桥生物治疗1型糖尿病的KQ-05也颇有潜力。

目前，1型糖尿病的患者人群数量正在不断增长。根据国际期刊《柳叶刀》发表的一项模型研究，2021年全球估计有840万人患有1型糖尿病，并预计到2040年，1型糖尿病患者的数量将增加至1350万到1740万名。

但是，1型糖尿病的发病原因和机理相当复杂，主要由自身免疫性β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏，1型糖尿病患者需要通过胰岛素注射、胰岛素泵等方式进行治疗。

康桥生物的KQ-05来源于赵博士在美国从事研发工作时，对T调节细胞（Treg细胞）在自身免疫和免疫耐受中作用的研究经历。

在深入研究T调节细胞的过程中，赵博士发现尽管它们在所有细胞中的比例很低（仅约0.3%），但是这些细胞在免疫耐受中具有重要作用。“一次实验中，我从300毫升血液中分离并体外培养了900多个T调节细胞。到了第14天，这些细胞出人意料地大量增殖，这让我开始重新评估它们在免疫调节中的潜在影响力。”赵博士说道。

T调节细胞功能的减弱与多种自身免疫性疾病的发病机制有关，包括1型糖尿病。在1型糖尿病中，由于T调节细胞无法有效控制，导致异常的免疫反应攻击胰岛β细胞，造成胰岛素分泌减少，进而引起血糖水平升高。这一发现启发了赵博士，如果能通过药物激活和增殖T调节细胞，可能对治疗这类疾病产生显著效果。

基于这一理念，康桥生物设计并测试了几种药物，旨在通过靶向T调节细胞表面受体来增强其功能。KQ-05从中脱颖而出，它能够特异性地激活和增殖T调节细胞，而不影响其他类型的免疫细胞。更令人鼓舞的是，在1型糖尿病小鼠模型中，兼顾恶性肿瘤与自免疾病领域，这家企业如何聚焦第二代免疫调节新药研发？将这些被激活的T调节细胞回输后，即使剂量较低，也观察到了血糖水平的显著下降和糖尿病并发症的改善。

KQ-05也展现了优异的安全性。经过21天的观察，实验数据显示KQ-05诱导了免疫自我平衡，没有诱发肿瘤或其他副作用，显示了良好的安全性。

“在开发新疗法的过程中，我们意识到了仅仅通过手术或干细胞治疗可能存在的局限性。如果体内的异常免疫反应没有得到有效控制，疾病仍有复发的风险。因此，我们的药物不仅关注症状的缓解，更致力于恢复免疫平衡，为患者提供一种更为全面、持久、达到根治效果的治疗方案。”赵博士讲道。

据介绍，目前，世界范围内还没有针对1型糖尿病根治的同类药物和方法出现，康桥生物有望拔得头筹。公司正计划对药物进行进一步的修饰和优化，并准备进入工业化生产阶段，以期将这一创新疗法带给更多患者。

下一步，推动管线临床进程

与技术平台迭代

自成立两年多以来，康桥生物已经取得了不少成果。公司在初创阶段获得了天使投资人的支持，迅速完成了实验室的建设和仪器设备的采购。同时建立了强大的技术团队，还成功构建了包括分子生物学、抗体产生、细胞培养、药效筛选检测和动物实验在内的多个技术平台。基于这些技术平台，康桥生物已经完成了4个先导药物的研发，并推进了10条产品线，进一步证明了其研发实力和产品多元化战略。

目前，康桥生物已有两项专利申请，其中一项已获得授权，另一项正在审批中，并计划在2024年下半年再申报两项专利。在2024年上半年，公司的KQ-04和KQ-05已经开始工业化生产。同时，公司正在对KQ-02和KQ-03进行筛选，以确定先导化合物。此外，康桥生物还对KQ-04的工艺开发进行了优化，提高了生产效率和稳定性，为未来的大规模生产和成本控制奠定了基础。

为了支持公司的快速发展和技术创新，康桥生物正在进行下一轮融资，用于推动产品线进入临床，迭代技术平台。新资金的注入将使公司能够进一步扩展研发领域，带来更具突破性的新药，为患者提供更多治疗选择。

*封面图片来源：123rf

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